KONTROLLU İLAÇ SALIMI
Kelimeler:
akıllı polimerler
ayarlanabilen sistemler
biyobozunur sistemler
biyomateryal
difüzyon-kontrollu
drug-delivery
ilaç salımı
kimyasal-kontrollu
kontrollu salım
oral
polimer
polimerik
su geçiş-kontrollu
transdermal
Uzun zamandır, vücudun belirli bölgelerine ilacı bırakabilen ya da uzun süreli ilaç salım hızını kontrol edebilen salım sistemlerinin düşü kurulmasına karşın, ancak son yıllarda bu tür sistemlerin geliştirilebilmesi mümkün oldu. Kısa zaman içerisinde bu yeni ilaç salım sistemleri, kardiyoloji, oftalmoloji, endokrinoloji, onkoloji ve immünoloji dahil olmak üzere tıbbın hemen her dalında etkili oldu.
İlaç alımında sıklıkla kullanılan klasik yöntemler, tablet ya da kapsüllerin ağızdan alımı ya da enjeksiyon şeklindedir; ve bu yöntemler sık ve tekrarlanan dozlarda ilaç alımını gerektiriyorlar. Kandaki ilaç düzeyinin zamanla değişimini gösteren grafik incelendiğinde ilaç alımını takiben kandaki ilaç derişiminin başlangıçta bir süre arttığı, daha sonra çok kısa bir süre için sabit kalarak hızla azaldığı dikkati çekiyor. Derişimin düşme süresi, ilacın metabolize edilme, parçalanma ya da etki alanından uzaklaşma gibi yollarla sisteme yararsız hale gelme hızına bağlıdır. İlacın kan plazmasındaki derişimi, etkin düzeyin altına düşebilir ya da toksik bölgeye çıkabilir. Etkin düzeyin altındaki ve toksik düzeydeki bölgeler boşa harcanmış ilaç miktarlarını ifade eder. Ayrıca, ilaç derişiminin etkin düzeyin altına düşmesi ya da toksik düzeyin üzerine çıkması hastada istenmeyen yan etkilere neden olabilir.
İlaç, bir polimere ya da bir lipide (yağa) bağlandığı ya da kapsül şekline getirildiğinde, ilaç güvenliği ve ilacın istenilen etkinliği sağlayabilme yeteneği büyük oranda arttırılabilir ve yeni tedaviler mümkün olur.
Kontrollü ilaç salımının yararları şunlardır: 1) tedavi edici oranda ilaç düzeyinin sürekli korunması, 2) salımın belirli hücre tipi ya da dokuya hedeflenebilmesi nedeniyle zararlı etkilerin azaltılması, 3) gerek duyulan ilaç miktarının azaltılabilmesi, 4) önerilen ilaç rejimine hastanın uyumunu geliştirecek şekilde dozaj miktarının azaltılabilmesi, 5) kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçlar (örneğin proteinler ve peptid ilaçlar) için ilaç yönetiminin kolaylaştırılması. Ancak, yine de bu tür sistemler geliştirilirken aşağıdaki noktalar gözönünde bulundurulmalıdır.: ilacı taşıyan (salan) malzemelerin ya da bozunma ürünlerinin toksisitesi ya da hızlı ilaç salımı gibi diğer güvenlik hususları, sistemin kendisinden ya da vücuda yerleşiminden kaynaklanan rahatsızlık, ilaç taşıyıcı malzemeler ya da üretim süreci nedeniyle sistem maliyetinin artışı.
Son yıllarda kontrollü salım sistemlerinin büyük bir hızla gelişimi, yalnızca sundukları avantajlara bağlanmamalıdır. Yeni bir ilacın geliştirilmesi ve patentinin alınması 10 yıldan daha uzun süren araştırma ve geliştirme faaliyetlerini gererktirir. Bu nedenle, ilaç firmaları araştırmalarını, yeni ilaç geliştirmek yerine, var olan ilaçların kullanım ömrünü ve etkinliğini uzatmaya yöneltirler. Bunun için de kontrollu salım formulasyonları geliştirmektedirler. Bu alanda üretilen ilk ticari ürün, Spansules® olarak adlandırılmıştır. 1950’li yılların başında geliştirilen bu ürün oral yolla alınan ilaçlarn etki süresini uzatmak için tasarlanmış olup çözünebilen kaplama materyaline sahip küçük kürelerden oluşuyor. Çeşitli kalınlıklarda kaplamalar kullanılarak ilacın çözünme süresi değiştirilebiliyor. Böyle formulasyonlar “geciktirilmiş salım ürünleri” olarak adlandırılıyorlar.
İlaçların polimer ya da lipid sistemlerinden salımı için dört genel mekanizma bulunuyor: 1) ilaçların sistemden difüzyonu, 2) bir kimyasal ya da enzimatik reaksiyonla sistemin bozunmasını takiben ilaç salımı ya da ilaç molekülünün sistemden kopması, 3) sistemin şişmesi ya da ozmoz yoluyla çözücü hareketlenmesi, 4) fizyolojik bir gereksinime cevap olarak salımının gerçeklenmesidir. Ayrıca bu mekanizmaların kombinasyonu da mümkündür.
DİFÜZYON-KONTROLLU SİSTEMLER
Rezervuar ya da zar-kontrollu olarak adlandırılan ilaç salım cihazları, ilacın ince bir polimerik zar (membran) ile çevrelendiği bir çekirdek görünümündeler. İlaç salımı, zardan difüzyonla (yayılma, sızma) gerçekleşir. Bu tür sistemlerin çok sayıda ticari ürünü piyasada mevcut. Ocusert® adıyla bilinen ürün, glokom hastalığının (körlüğe neden olan bir göz hastalığı) tedavisinde kullanılmak üzere pilokarpin isimli bir ilacı salan rezervuar sistemden ibarettir. Gözün alt boşluğuna yerleştirilerek kullanılan Ocusert, uzun süreli olarak sabit hızda pilokarpin salar. Rahim içerisine yerleştirilen Progestasert® ve kolun üst kısmına yerleştirilen Norplant® isimli cihazlar da doğum kontrol ilaçlarının salımını gerçekleştirirler. Norplant® herbiri 20x2 mm boyutundaki 6 adet silikon tüpten oluşur. Bu tüplerin içerisinde gebeliği önleyici levonorgestrel isimli bir hormon bulunur. Sistem, 5 yıldan daha uzun bir sürede difüzyon yoluyla hormonu salmakta ve etkin bir biçimde kullanılmaktadır.
Rezervuar sistemler vücut içerisine yerleştirilerek kullanılmalarının yanısıra, deri üzerine yapıştırılarak da başarılı bir şekilde kullanılırlar. İkinci kullanım “transdermal (deri geçişli) sistem” olarak adlandırılır ve bu tür cihazlarda, ilaç deri boyunca salınarak dolaşım sistemine karışır.
İlacın polimer zardan difüzlendiği rezervuar sistem.
İlacın polimer içerisinde dağıtıldığı ya da çözündüğü matris sistem.
Lazerle açılmış bir delikten ilacın dışarı verildiği ozmotik sistem.
Polimer ilaç konjugantları (eğri, polimer zincirini; D, ilacı; T ise vücut içerisindeki hedefi gösterir.)
Çeşitli ilaç taşıyıcı sistemler.
(küçük noktalar ilacı, oklar ise ilacın salım yönünü göstermektedir.)
Monolitik cihazlardaysa ilaç, polimer kalıp içerisinde dağıtılmış ya da çözülmüştür ve salım yine difüzyonla gerçekleşir. Transdermal sistemler, monolitik cihaz formunda da hazırlanabilir.
SU GEÇİŞ-KONTROLLU SİSTEMLER
İlaç salım hızının suyun cihaz içerisine girişi ile kontrol edildiği sistemler “su geçiş-kontrollu sistemler” olarak adlandırılır. Bu tür cihazlar, ozmotik ya da şişebilen sistemler şeklinde tasarlanabilirler. Ozmotik cihazda, ilaç, lazerle açılmış bir delikten dışarıya pompalanır. Sistemi çevreleyen yarıgeçirgen zar suyun içeri girişine izin verir, ancak ilacın dışarı çıkmasını engeller. Su, ilacın yarattığı ozmoz nedeniyle sisteme taşınır ve sistem içerisindeki hacim artışının oluşturduğu basınç ilacı dışarı pompalar.
Şişebilen cihazlardaysa ilaç, kuru haldeyken camsı görünüme sahip, hidrofilik (suyu seven) bir polimer içerisinde dağıtılır. Camsı kalıptan ilaç moleküllerinin difüzyonu son derece yavaş olduğu için salım gerçekleşmez. Ancak, böyle bir sistem sulu ortama yerleştirildiğinde, su matrisi şişirir ve böylelikle ilaç kolaylıkla polimerden dışarı atılır.
Şu ana kadar piyasaya sürülmüş iki tip ozmotik cihaz mevcuttur. Bunlardan ilki Osmet® olarak bilinen, yaklaşık 2.5 cm uzunluğunda ve 0.6 cm çapında bir kapsül şeklinde olup, hayvan dokusuna yerleştirilerek, seçilen bir ilacı kontrollu hızlarda salar. Oros® olarak adlandırılan ikinci tip cihaz ise ağızdan kullanımlar için düşünülmüştür. Cihaz, ilacı bir tablet içerisine sıkıştırıp, yarıgeçirgen bir zarla kaplayarak ve lazerle bir çıkış deliği açarak hazırlanmıştır.
Çok sayıda şişebilen sistem geliştirilmesine karşın, yalnızca Geomatrix® adıyla bilinen ürün piyasaya sürülmüş bulunuyor. Bu cihazda ilaç, şişebilen bir polimerde dağıtılmış ve tablet haline sıkıştırılmış durumdadır. Cihazın iki kenarıysa suyu-geçirmeyen bir polimerle kaplanmış bulunuyor. Bu kaplama, matrisin şişmesini azaltarak salım hızını düzenliyor.
KİMYASAL-KONTROLLU SİSTEMLER
Kimyasal-kontrollu ilaç salım sistemlerinin bir türünde; ilaç, polimer zincirine
Kovalent yolla bağlanmıştır. Bu cihaz, deri altına yerleştirilerek ya da damar içine enjeksiyonla vücudun belirli bölgesine hedeflenerek kullanılır. İlaç salımı, kovalent bağların kimyasal ya da enzimatik yolla kopması sonucu gerçekleşir. İlaçların suda çözünebilen polimerlere kimyasal olarak bağlanması, ilaçlara “dokuya hedefleme” ve “bağışıklık eksikliğinin azaltılması” gibi yeni özellikler sağlar. Örneğin, adenozin deaminaz (ADA) ve asparajinaz gibi yüksek molekül ağırlıklı proteinler poli(etilen glikol)’e bağlanarak hem biyolojik yarı ömürleri uzatılmış, hem de bağışıklık eksiklikleri azaltılmıştır. Bu cihazlar akut lösemi ve ADA eksikliği ile ilgili bağışıklık sistemi hastalıkları için yeni tedaviler sunar. Polimerik ilaç konjugantlarının herhangi bir hastalıklı dokuya (örneğin tümör) hedeflendiği uygulamalarda, ilaçlar böbrek tarafından parçalanıp yok edilebilen suda çözünebilir, biyouyumlu polimerlere kimyasal olarak bağlanır ve hedefe ulaşıldığında zincirden kopar. Bu yaklaşım çok sayıda kanser kemoterapisinde kullanılmış bulunuyor ve “pasif hedefleme” olarak adlandırılıyor. İlaçların belirli dokulara aktif olarak hedeflenmesi, polimerik ilaç konjugantının dokudaki hücre-yüzey almaçları tarafından tanınacak bir molekülle (antikor, karbonhidrat gibi) birleştirilmesiyle sağlanır. Klinik çalışmaları sürdürülen bu yaklaşımın zorluğu, spesifik hedefleme moleküllerinin bulunmasındadır.
Dilber MC Theme by HarzeM